Наследственные болезни включают в себя большую группу заболеваний, передающихся из поколения в поколение, это те, которые «передаются по наследству», имеют генетическое происхождение, то есть причиной наследования этих заболеваний является генетическая наследственность. Поэтому, чтобы понять, что представляет собой эта группа заболеваний, необходимо понять, как работает генетическая наследственность, и для этого мы приглашаем вас прочитать нашу блог о генетическом наследовании и происхождении, где вы найдете полезную информацию, такую как организация ДНК и различные типы мутаций, которые мы можем найти. Важно понимать, что не все генетические заболевания передаются по наследству, так как генетическая мутация, приводящая к заболеванию, может возникать спонтанно или усиливаться факторами окружающей среды.
Как только мы узнаем, что такое генетическое наследование, мы можем разделить его на два типа: менделевское наследование и полигенное наследование, в зависимости от того, является ли оно следствием одного гена или нескольких генов. Оба типа наследования связаны с ядерным геномом, но помимо этого мы находим митохондриальное наследование, которое, как следует из названия, связано с митохондриями.
Типы генетического наследования
Менделевское наследство
Менделевское наследование объясняется как следствие одного гена. Своим названием он обязан австрийскому монаху Грегору Менделю, который определил закономерности этого типа наследования в XIX веке благодаря тысячам экспериментов, проведенных с растениями гороха [19].
В рамках менделевского наследования можно провести вторую классификацию в соответствии с хромосомным расположением вовлеченного гена, таким образом различая аутосомное наследование и наследование, сцепленное с полом.
Аутосомное наследование
Аутосомное наследование Наследование сцеплено с одной из 22 аутосомных хромосом. Поскольку наследование этих хромосом не зависит от пола, этот тип генетического наследования одинаково влияет на мужчин и женщин. Аутосомное наследование, в свою очередь, можно разделить на аутосомно-рецессивное и аутосомно-доминантное наследование.
Для Аутосомно-рецессивное наследование чтобы произошло, человек должен иметь две копии мутировавшего гена, в то время как люди с единичной копией называются носителями и не имеют признаков заболевания [2]. Примером наследственного заболевания с аутосомно-рецессивным наследованием является кистозный фиброз.
Кистозный фиброз вызывает тяжелые поражения в первую очередь легких и пищеварительного тракта, хотя может поражать и другие органы тела. На клеточном уровне он поражает клетки, вырабатывающие слизь, пот и пищеварительные соки, т. е. клетки, выделяющие внутренние жидкости. Эти жидкости из-за муковисцидоза становятся липкими и густыми, вследствие чего закупоривают внутренние трубы и протоки, особенно в легких и поджелудочной железе [3].
Ген, вовлеченный в это наследственное заболевание, муковисцидоз ген трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), который кодирует одноименный белок. Белок CFTR обнаружен в клеточных мембранах и играет ключевую роль в контроле секреции натрия, хлоридов, воды и бикарбонатов. Результатом изменений этого белка является густая, липкая слизь в дыхательной, пищеварительной и репродуктивной системах, а также повышенное содержание солей в поте [4].
Описано множество мутаций в гене CFTR, и конкретная мутация, вызывающая заболевание, определяет тяжесть заболевания.
Чтобы у человека был кистозный фиброз, поскольку наследование является аутосомно-рецессивным, у него должно быть две копии мутировавшего гена, поэтому у их родителей должна быть хотя бы одна копия мутировавшего гена у каждого. Однако родители не обязательно должны иметь заболевание, так как оба могут быть только носителями болезни.
Аутосомно-доминантное наследование характеризуется наличием одной копии мутировавшего гена достаточно для развития болезни.
Существует множество заболеваний, которые наследуются подобным образом, в том числе некоторые виды несовершенного остеогенеза, например, несовершенный остеогенез 3 типа, также известный как тяжелый несовершенный остеогенез, который является редким заболеванием, т.е. им страдают менее 5 из 10,000 XNUMX человек. Характеризуется повышенной хрупкостью костей, приводящей к частым переломам и деформации длинных трубчатых костей. Другими симптомами, которые могут возникнуть, являются низкий рост, ослабление связок и остеопения (снижение минеральной плотности костей).
Несовершенный остеогенез вызван врожденным дефектом выработки коллагена, который в случае типа 3 вызван мутацией в гене, кодирующем белки коллагена. COL1A1 или COL1A2 [5].
Наследование, сцепленное с полом
Наследование, сцепленное с полом передается через половые хромосомы, либо X, либо Y. Биологические женщины имеют две копии X-хромосомы и ни одной Y-хромосомы, тогда как биологические мужчины имеют одну копию X-хромосомы и одну копию Y-хромосомы.
При сцепленном с полом наследовании различают Х-сцепленное наследование и Y-сцепленное наследование.
In Y-сцепленные наследственные заболевания, поскольку биологические мужчины - единственные, у кого есть копия Y-хромосомы, этот тип наследования является исключительным для мужчин, которые будут проявлять заболевание всякий раз, когда присутствует мутировавший ген.
In Х-сцепленные заболеванияПоскольку у женщин две копии Х-хромосомы, а у мужчин только одна, характер наследования меняется в зависимости от пола. В основном страдают мужчины, поскольку одной копии мутировавшего гена достаточно, чтобы вызвать заболевание. В женщин, для возникновения заболевания должны быть мутированы обе копии гена, что менее вероятно. Наличие одной мутированной копии гена и второй, не мутировавшей копии может вызвать более легкие симптомы или даже отсутствие симптомов вообще. В последнем случае говорят о женском носители.
Примером Х-сцепленной патологии является Х-сцепленный центроядерная миопатия, также известный как миотубулярная миопатия. Это редкое заболевание, которое поражает скелетные мышцы, вызывая мышечную слабость. Это вызвано мутацией в ген МТМ1, расположен на Х-хромосоме человека и поражает почти исключительно биологических мужчин. Женщины-носители, как правило, протекают бессимптомно, хотя в редких случаях были описаны женщины с гетерозиготным заболеванием [6].
Полигенное наследование
Полигенное наследование — это модель наследования, определяемая генетическими факторами, обычно с участием нескольких генов, и факторами окружающей среды. Поэтому его также называют многофакторный. При заболеваниях, следующих за этим типом наследования, факт наследования одной или нескольких патогенных мутаций не обязательно предполагает развитие болезни, так как фактор внешней среды играет очень важную роль, хотя и означает повышенный риск.
При этих заболеваниях предрасположенность или генетическая предрасположенность страдать от них рассчитывается с помощью математических моделей, в которых патогенные полиморфизмы считаются аддитивными.
К наиболее известным заболеваниям, передающимся по этому типу наследования, относятся: диабет, некоторые сердечно-сосудистые заболевания, рассеянный склероз и некоторые виды рака.
Рак молочной железы
Одним из наиболее изученных примеров является рак молочной железы и его связь с мутациями в BRCA1 и BRCA2 Гены.
Хотя этиология рака молочной железы до конца не известна, описаны гормональные, репродуктивные и наследственные факторы риска. Что касается наследственной основы, то выделена подгруппа этого типа рака, характеризующаяся мутациями в BRCA1 и BRCA2. Согласно последним эпидемиологическим исследованиям, от 5 до 10% случаев рака молочной железы связаны с унаследованными мутациями в этих генах. Эти гены классифицируются как гены-супрессоры опухолей, поскольку они кодируют белки, участвующие в репарации ДНК. Поэтому мутации в этих генах, приводящие к потере их функции, повышают вероятность развития опухоли [7].
Помимо генетики, другие факторы риска рака молочной железы включают, среди прочего, возраст, заместительную гормональную терапию, такую как некоторые оральные контрацептивы, и употребление алкоголя.
Рассеянный склероз
Другим примером болезни, которая наследуется по полигенному типу наследования, является рассеянный склероз. Риск рассеянного склероза в общей популяции составляет 0.1-0.2%, а для прямого родственника больного - 2.5-5% [8].
Хотя в большом количестве диагностированных случаев семейный анамнез отсутствует, генетические факторы, повышающие предрасположенность к этому заболеванию. Эти генетические факторы могут или не могут быть унаследованы. Кроме того, поскольку это многофакторное заболевание, важную роль в его развитии играют и внешние факторы.
Рассеянный склероз — наследственное аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему: иммунная система ошибочно атакует защитную оболочку (миелин), покрывающую нейроны, вызывая проблемы со связью между мозгом и остальным телом. Большинство случаев рассеянного склероза диагностируют у людей в возрасте от 20 до 40 лет.
В случае, например, однояйцевых близнецов, полностью разделяющих генетический состав, риск того, что один из них заболеет рассеянным склерозом, если он есть у другого, составляет 18.2%. В случае разнояйцевых близнецов она составляет 4.6%, а среди разнояйцевых близнецов вероятность снижается до 2.7%. Считается, что в случае разнояйцевых близнецов вероятность выше, чем у общих братьев и сестер, потому что они очень близко испытывают одни и те же факторы окружающей среды.
В настоящее время более 200 мутаций связаны с риском развития рассеянного склероза. Пораженные гены включают, например, гены, кодирующие различные интерлейкины (белки иммунной системы), такие как интерлейкин 12, альфа, Ил12Би гены, кодирующие рецепторы интерлейкина, такие как ИЛ7Р ген [9].
Митохондриальное наследование
Митохондриальное наследование включает в себя наследование генов, включенных в митохондриальный геном. Митохондрии наследуются только по-матерински, поэтому этот тип наследования является исключительным для этого пути. Следовательно, в случае носительства мутации в митохондриальной ДНК женщины всегда будут передавать ее своим потомкам (и сыновьям, и дочерям), а мужчины никогда.
Чтобы лучше понять этот тип наследования, необходимо уточнить, что такое митохондрия. Митохондрии представляют собой клеточные органеллы, находящиеся в цитоплазме клеток (т.е. вне ядра). Основная функция митохондрий — производство энергии, и они кодируют свои собственные белки, так как содержат собственную ДНК. Количество митохондрий на клетку варьируется в зависимости от типа клетки, до 500 митохондрий на клетку. Это может привести к тому, что внутри клетки будут существовать митохондрии с другим генетическим материалом (из-за спорадических мутаций). Это называется гетероплазмией и определяет тяжесть заболеваний, вызванных этим типом наследования [10].
Примером заболевания с митохондриальным наследованием является митохондриальный ДНК-ассоциированный синдром Лея, подтип синдрома Ли, клинически характеризующийся энцефалопатией, лактоацидозом, судорогами, кардиомиопатией, респираторными нарушениями и задержкой развития, с дебютом в младенчестве или раннем детстве [11].
Библиография
[1] Херенсия Менделиана. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Доступ: 2022-12-09
[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de Cancer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Доступ: 2022-12-09
[3] Муковисцидоз – Симптомы и причины – Клиника Майо https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Доступ: 2022-12-09
[4] Función del CFTR: más allá de la fibrosis quística. Ксавье Молеро Ричард. Gastroenterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades raras: несовершенный остеогенез, una revisión bibliográfica. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Доступ: 2022-12-09
[6] Х-сцепленная миотубулярная миопатия. Джеймс Дж. Доулинг, Майкл В. Лоулор и др. GeneReviews®, 8 2018 г.
[7] Наследственный рак мамы и яичников: первичная и вторичная профилактика переноса женщинами мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Джемма Льорт, Мерсе Перис и др. Medicina Clínica, 128, 12, 3 2007 г.
[8] Множественный и генетический эклероз – Др. Мар Мендибе [publicado февраль. 2007 г.; июнь 2011 г.; консультации ноябрь. 2022] Доступен: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltiple%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] La influencia de la genética en Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente: Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [publicado nov. 2018; консультации ноябрь. 2022] Доступен: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/
[10] Митохондриальное наследование – Мичиганский генетический ресурсный центр https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Доступ: 2022-12-09
[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN митохондриальный https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Доступ: 2022-12-09
