Наследственные заболевания включают в себя большую группу болезней, передающихся из поколения в поколение, то есть тех, которые «передаются по наследству» и имеют генетическое происхождение , то есть причиной наследования этих заболеваний является генетическая предрасположенность. Поэтому, чтобы понять, что представляет собой эта группа заболеваний, необходимо разобраться в том, как работает генетическая предрасположенность, и для этого мы приглашаем вас прочитать наш блог о генетической предрасположенности и родословной , где вы найдете полезную информацию, такую как организация ДНК и различные типы мутаций, которые мы можем обнаружить. Важно понимать, что не все генетические заболевания являются наследственными , поскольку генетическая мутация, приводящая к заболеванию, может возникать спонтанно или усиливаться под воздействием факторов окружающей среды.
Как только мы узнаем, что такое генетическое наследование, мы можем разделить его на два типа: менделевское наследование и полигенное наследование, в зависимости от того, является ли оно следствием одного гена или нескольких генов. Оба типа наследования связаны с ядерным геномом, но помимо этого мы находим митохондриальное наследование, которое, как следует из названия, связано с митохондриями.
Типы генетического наследования
Менделевское наследство
Менделевское наследование объясняется как следствие одного гена. Своим названием он обязан австрийскому монаху Грегору Менделю, который определил закономерности этого типа наследования в XIX веке благодаря тысячам экспериментов, проведенных с растениями гороха [19].
В рамках менделевского наследования можно провести вторую классификацию в соответствии с хромосомным расположением вовлеченного гена, таким образом различая аутосомное наследование и наследование, сцепленное с полом.
Аутосомное наследование
Аутосомное наследование — это наследование, связанное с одной из 22 аутосомных хромосом. Поскольку наследование этих хромосом не зависит от пола, этот тип генетического наследования в равной степени затрагивает мужчин и женщин. Аутосомное наследование, в свою очередь, можно классифицировать на аутосомно-рецессивное и аутосомно-доминантное.
Для того чтобы произошло аутосомно-рецессивное наследование , у человека должно быть две копии мутированного гена, тогда как люди с одной копией называются носителями и не имеют признаков заболевания [2]. Примером наследственного заболевания с аутосомно-рецессивным наследованием является муковисцидоз.
Кистозный фиброз вызывает тяжелые поражения в первую очередь легких и пищеварительного тракта, хотя может поражать и другие органы тела. На клеточном уровне он поражает клетки, вырабатывающие слизь, пот и пищеварительные соки, т. е. клетки, выделяющие внутренние жидкости. Эти жидкости из-за муковисцидоза становятся липкими и густыми, вследствие чего закупоривают внутренние трубы и протоки, особенно в легких и поджелудочной железе [3].
Ген, участвующий в этом наследственном заболевании, — это ген регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), который кодирует одноименный белок. Белок CFTR находится в клеточных мембранах и играет ключевую роль в контроле секреции натрия, хлорида, воды и бикарбоната. Результатом изменений в этом белке является густая, липкая слизь в дыхательной, пищеварительной и репродуктивной системах, а также повышенное содержание соли в поте [4].
Описано множество мутаций в гене CFTR, и конкретная мутация, вызывающая заболевание, определяет тяжесть заболевания.
Чтобы у человека был кистозный фиброз, поскольку наследование является аутосомно-рецессивным, у него должно быть две копии мутировавшего гена, поэтому у их родителей должна быть хотя бы одна копия мутировавшего гена у каждого. Однако родители не обязательно должны иметь заболевание, так как оба могут быть только носителями болезни.
Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется тем, что для развития заболевания достаточно наличия одной копии мутированного гена.
Существует множество наследственных заболеваний подобного рода, включая некоторые типы несовершенного остеогенеза, например, несовершенный остеогенез 3 типа, также известный как тяжелый несовершенный остеогенез, который является редким заболеванием, то есть поражает менее 5 из 10 000 человек. Он характеризуется повышенной хрупкостью костей, что приводит к частым переломам и деформации длинных трубчатых костей. Другие симптомы, которые могут наблюдаться, включают низкий рост, ослабленные связки и остеопению (снижение минеральной плотности костей).
Несовершенный остеогенез вызывается врожденным дефектом в производстве коллагена, который в случае 3-го типа обусловлен мутацией в гене, кодирующем белки коллагена COL1A1 или COL1A2 [5].
Наследование, сцепленное с полом
Наследование, сцепленное с полом, передается через половые хромосомы, либо X, либо Y. Биологические женщины имеют две копии X-хромосомы и ни одной Y-хромосомы, тогда как биологические мужчины имеют одну копию X-хромосомы и одну копию Y-хромосомы.
При сцепленном с полом наследовании различают Х-сцепленное наследование и Y-сцепленное наследование.
При Y-сцепленных наследственных заболеваниях, поскольку только биологические мужчины имеют копию Y-хромосомы, этот тип наследования характерен исключительно для мужчин, у которых заболевание проявляется всякий раз, когда присутствует мутированный ген.
При Х-сцепленных заболеваниях , поскольку у женщин две копии Х-хромосомы, а у мужчин только одна, характер наследования меняется в зависимости от пола. Как правило, поражаются мужчины, поскольку для развития заболевания достаточно одной копии мутированного гена. У женщин для возникновения заболевания необходимо наличие мутации в обеих копиях гена, что менее вероятно. Наличие одной мутированной копии гена и второй, немутированной копии может вызывать более легкие симптомы или даже полное их отсутствие. В последнем случае говорят о женщинах- носительницах.
Примером Х-сцепленной патологии является Х-сцепленная центронуклеарная миопатия, также известная как миотубулярная миопатия. Это редкое заболевание, поражающее скелетные мышцы и вызывающее мышечную слабость. Оно вызвано мутацией в гене MTM1, расположенном на человеческой Х-хромосоме, и поражает почти исключительно биологических мужчин. Женщины-носительницы, как правило, бессимптомны, хотя в редких случаях были описаны случаи гетерозиготного течения заболевания у женщин [6].
Полигенное наследование
Полигенное наследование — это тип наследования, определяемый генетическими факторами, обычно затрагивающими несколько генов, и факторами окружающей среды. Поэтому его также называют многофакторным . При заболеваниях, наследуемых по этому типу, наличие одной или нескольких патогенных мутаций не обязательно означает развитие заболевания, поскольку фактор окружающей среды играет очень важную роль, хотя и повышает риск.
При этих заболеваниях восприимчивость или генетическая предрасположенность к ним рассчитывается с помощью математических моделей, в которых патогенные полиморфизмы рассматриваются как аддитивные.
К числу наиболее известных заболеваний, наследуемых по такому типу, относятся диабет, некоторые сердечно-сосудистые заболевания, рассеянный склероз и некоторые виды рака.
Рак молочной железы
Одним из наиболее изученных примеров является рак молочной железы и его связь с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.
Хотя этиология рака молочной железы до конца не известна, описаны гормональные, репродуктивные и наследственные факторы риска. Что касается наследственной основы, то выделена подгруппа этого типа рака, характеризующаяся мутациями в BRCA1 и BRCA2. Согласно последним эпидемиологическим исследованиям, от 5 до 10% случаев рака молочной железы связаны с унаследованными мутациями в этих генах. Эти гены классифицируются как гены-супрессоры опухолей, поскольку они кодируют белки, участвующие в репарации ДНК. Поэтому мутации в этих генах, приводящие к потере их функции, повышают вероятность развития опухоли [7].
Помимо генетики, другие факторы риска рака молочной железы включают, среди прочего, возраст, заместительную гормональную терапию, такую как некоторые оральные контрацептивы, и употребление алкоголя.
Рассеянный склероз
Еще одним примером заболевания, наследуемого по полигенному типу, является рассеянный склероз . Риск развития рассеянного склероза в общей популяции составляет 0.1-0.2%, тогда как для прямого родственника больного он составляет 2.5-5% [8].
Хотя в большом количестве диагностированных случаев отсутствует семейный анамнез, существуют генетические факторы, повышающие предрасположенность к этому заболеванию . Эти генетические факторы могут передаваться по наследству, а могут и не передаваться. Кроме того, поскольку это многофакторное заболевание, внешние факторы также играют важную роль в его развитии.
Рассеянный склероз — это наследственное аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему: иммунная система ошибочно атакует защитную оболочку (миелин), покрывающую нейроны, что приводит к проблемам с передачей сигналов между мозгом и остальной частью тела. Большинство диагнозов рассеянного склероза ставят людям в возрасте от 20 до 40 лет.
В случае, например, однояйцевых близнецов, полностью разделяющих генетический состав, риск того, что один из них заболеет рассеянным склерозом, если он есть у другого, составляет 18.2%. В случае разнояйцевых близнецов она составляет 4.6%, а среди разнояйцевых близнецов вероятность снижается до 2.7%. Считается, что в случае разнояйцевых близнецов вероятность выше, чем у общих братьев и сестер, потому что они очень близко испытывают одни и те же факторы окружающей среды.
В настоящее время более 200 мутаций связаны с риском развития рассеянного склероза . К числу затронутых генов относятся, например, гены, кодирующие различные интерлейкины (белки иммунной системы), такие как IL12A , IL12B , и гены, кодирующие рецепторы интерлейкинов, такие как ген IL7R [9].
Митохондриальное наследование
Митохондриальное наследование включает в себя наследование генов, входящих в состав митохондриального генома. Митохондрии наследуются только по материнской линии , поэтому этот тип наследования характерен исключительно для данного пути. Следовательно, в случае наличия мутации в митохондриальной ДНК, женщины всегда передадут её своему потомству (как сыновьям, так и дочерям), тогда как мужчины никогда этого не сделают.
Чтобы лучше понять этот тип наследования, необходимо уточнить, что такое митохондрия. Митохондрии представляют собой клеточные органеллы, находящиеся в цитоплазме клеток (т.е. вне ядра). Основная функция митохондрий — производство энергии, и они кодируют свои собственные белки, так как содержат собственную ДНК. Количество митохондрий на клетку варьируется в зависимости от типа клетки, до 500 митохондрий на клетку. Это может привести к тому, что внутри клетки будут существовать митохондрии с другим генетическим материалом (из-за спорадических мутаций). Это называется гетероплазмией и определяет тяжесть заболеваний, вызванных этим типом наследования [10].
Примером заболевания с митохондриальным наследованием является митохондриальный ДНК-ассоциированный синдром Лея, подтип синдрома Ли, клинически характеризующийся энцефалопатией, лактоацидозом, судорогами, кардиомиопатией, респираторными нарушениями и задержкой развития, с дебютом в младенчестве или раннем детстве [11].
Библиография
[1] Херенсия Менделиана. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Доступ: 9 декабря 2022 г.
[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de cancer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Доступ: 9 декабря 2022 г.
[3] Муковисцидоз – Симптомы и причины – Клиника Майо https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Дата обращения: 09.12.2022
[4] Función del CFTR: más allá de la fibrosis quística. Ксавье Молеро Ричард. Gastroenterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades Raras: несовершенный остеогенез, библиографическая ревизия. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenic-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Доступ: 9 декабря 2022 г.
[6] Х-сцепленная миотубулярная миопатия. Джеймс Дж. Доулинг, Майкл В. Лоулор и др. GeneReviews®, 8 2018 г.
[7] Наследственный рак мамы и яичников: первичная и вторичная профилактика переноса женщинами мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Джемма Льорт, Мерсе Перис и др. Medicina Clínica, 128, 12, 3 2007 г.
[8] Множественный и генетический склероз – Др. Мар Мендибе [публикация февраль. 2007 г.; пересмотренный июнь 2011 г.; консультация ноябрь. 2022] Доступно ru: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltipl e%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] Влияние генетики на множественный склероз – Множественный склероз в Испании. Fuente: Международная федерация множественного склероза [публикация ноябрь. 2018 год; консультация ноябрь. 2022] Доступно на сайте: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/.
[10] Митохондриальное наследование – Мичиганский центр генетических ресурсов https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Дата доступа: 09.12.2022
[11] Сирота: синдром Лея, связанный с митохондриями ADN https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Доступ: 9 декабря 2022 г.
